RNA-Stent

RNA-Stent beschichtete Koronarstents zur Verhinderung der Restenose (RNA-Stent)

Partner

  • QualiMed Innovative Medizinprodukte GmbH
  • CureVac GmbH
  • Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen

Projektbeschreibung

Bisherige klinische Langzeitergebnisse der mit Koronarstents versorgten Gefäße zeigen, dass trotz enormer Fortschritte bei Stentdesign, Stentoberflächen und trotz Einsatz von Wirkstoffbeschichtungen (Drug-Eluting-Stents) Restenosen nach wie vor häufig auftreten, da insgesamt eine zu hohe Inkompatibilität des Implantats mit den Gefäßwandzellen besteht.

Im Projekt soll die Leukozyten-Endothelzelladhäsion, ein Schlüsselmechanismus der Restenose, durch die zeitlich und örtlich begrenzte, spezifische Reduktion der Oberflächenrezeptoren ICAM1, VCAM1 und E-Selectin auf Endothelzellen mittels RNAi-basiertem, spezifischem Rezeptor-Knock-Down unterbunden werden. Dieses Ziel erfordert die erstmalige Entwicklung eines Koronarstents, der durch kontrollierte Freisetzung von stabilisierter, komplexierter RNA über mehrere Wochen – wirksamer und schonender als bei den aktuell eingesetzten Therapien – die Entstehung von Restenosen verhindern kann.

Die im Projekt vorgesehene siRNA zeigte in vitro bereits sehr gute Rezeptor-Knock-Down Ergebnisse. Für den therapeutischen Erfolg ist allerdings eine kontinuierliche, mehrwöchige RNAi Transfektion der Endothelzellen in vivo erforderlich. Um dieses Ziel zu erreichen müssen zellkompatible steuerbare Freisetzungssysteme entwickelt und die Stabilisierung der RNA im Blut, die Transfektionseffizienz hinsichtlich RNA-Aufnahme und Freisetzung vom Carrier innerhalb der Zelle verbessert werden. Zur Optimierung aller dieser Schritte wurde das Projekt in technologische Bereiche aufgeteilt, die eine gleichzeitige Optimierung durch die Projektpartner ermöglichen sollen. Im Bereich des Stentdesigns werden durch Qualimed Stents mit möglichst großen Oberflächen und schonende Prozesse zum Crimpen der beschichteten Stents auf die Trägerballons entwickelt. Im Bereich der Transfektion werden von CureVac RNA-Nanopartikel mit optimaler Partikelgröße und Oberflächenladung konzipiert und neue Ansätze für die RNA Freisetzung in der Zelle erarbeitet. Nach unterschiedlichen Zeiten abbaubare Schichtsysteme und Hydrogele zur stabilen Beschichtung der Stents und zur Aufnahme und zeitlich kontrollierten Abgabe hoher Konzentrationen an RNA-Transfektionspartikeln werden am NMI etabliert. Die Kombination einzeln optimierter Module soll eine schnelle Etablierung des RNA Stents als Produkt ermöglichen. Die Kenntnisse aus den Optimierungen der Einzelmodule sollte auch die schnelle Anpassung des RNA Stent-Aufbaus an die therapeutischen Erfordernisse ermöglichen. Am UKT werden dazu geeignete, möglichst anwendungsnahe Modellsysteme zur Prüfung der therapeutischen Wirkung etabliert.

Im Verlauf des Projektes konnten neue Stentdesigns untersucht und erste Funktionsmuster hergestellt werden. Durch Reduktion von Oberflächenladungen konnte die Aggregation der RNA-Nanopartikel stark reduziert und die Aufnahme in die Zelle verbessert werden. Bei gleichbleibender Stabilität der RNA-Plexe konnte die Freisetzung der RNA aus den Nanopartikeln innerhalb der Zelle signifikant verbessert und dadurch die Transfektionseffizienz bei Endothelzellen erhöht werden. Unterschiedliche Schichtsysteme zur Immobilisierung und zeitlich kontrollierten Freisetzung von RNA-Nanopartikeln konnten etabliert werden. Analysenverfahren zur Messung von Schichtauf- und Abbau wurden etabliert.

Weitere Informationen

Manfred Gülcher
Qualimed GmbH
Boschstr. 16
21423 Winsen an der Luhe

nach oben Aktualisiert am: 27 April 2012.